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肠·道赖信志中药多糖能减肥降糖结合肠道菌来科学验证

2019-09-05

原标题:肠·道 | 赖信志:中药多糖能瘦身降糖?结合肠道菌来科学验证

“肠·道”是由热心肠研讨院录制的类TED讲演节目,本文为第六期第七位讲演嘉宾赖信志教授的讲演内容,视频请观看:http://285d2fb1492f85894bd8f13c4fee

导言:如何用科学方法来验证灵芝、冬虫夏草、牛樟芝多糖的潜在益生元作用,它们促进了哪些潜在益生菌成长,瘦身降糖机制会是什么?

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讲演者介绍

赖信志 台湾长庚大学医学查验暨生物技术系教授;台湾大学医检系合聘教授;我国肠道大会中医药大会主席;热心肠智库专家

英国剑桥大学病理系所博士。首要从事肠道微生物群与宿主免疫与疾病的相互作用、开发具免疫调控与医治炎症疾病的草药生物制剂、开发具免疫调控的益生菌与益菌元以及生物传感器的开发等研讨。现任台湾长庚大学医学查验暨生物技术系教授、台湾大学医检系合聘教授以及我国肠道大会中医药大会主席。宣布论文50余篇。发明专利8项。曾获“国立台湾大学清星医学研讨员奖”。

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图文实录

首要感谢热心肠研讨院的热心安排跟约请,让我有这个时机来跟咱们共享我在中草药以及微生物组中心的研讨经历。

针对各种的缓慢疾病开发新的益生元,找到新的益生菌,以及所谓的后生元(Postbiotics),这是一个十分值得尽力的方针。

我今日要从中草药开端,看能不能在这个架构幻想里边,让咱们可以对中草药在疾病防备中的机制,以及或许的运用有更进一步的了解。

中草药是咱们老祖宗的才智,源源不绝数千年。比方说,这边所看到的《神农本草经》。

在几千年前,神农大帝尝百草,然后把有用的药草留下来,也把有毒的药草记载并告知咱们。这些名贵的常识撒播了几千年,确实也处理了适当多人的疾病困扰。

在中医药的范畴里边,咱们咱们都知道它是一个十分博学多才的范畴。特别是关于疾病的防备或是医治,它所切进去的视点,是以整个的个别为考量的。

其间针对疾病的首要的一些中草药、丹方的组合,是运用到所谓的君药、臣药、佐药、使药。

以炙甘草汤为比方,它关于疾病的防备和医治,就以君药为主,臣跟佐药首要都是来辅佐君药的功用,加强它的功用,并且把它的副作用,所谓的毒性削弱或是把它去掉。

使药是整个协作君、臣、佐药的运用,把整副药、丹方的力气带到它应该到的当地。

在这么多年这个范畴的研讨里边,咱们碰到了一个问题,便是关于它在身体里边,特别是在细胞层次的互动,以及细胞内的信号传递系统的了解,其实并不多。

因而它会有一个问题,便是它十分难以再现、推行。

针对这个问题,西方的科学精力刚好跟咱们东方的中医药、中草药构成一个互补。

当疾病的景象发作的时分,比方说发炎,某些信号途径就会特别显着的被激活。因而当咱们了解到这些途径了今后,针对这些途径,就可以筛各种不同分子量的化学药品,然后来进行抗发炎的作用。

筛出来的药品的数量,或许从10的10次方,然后渐渐筛到几百个、几十个到个位数。

然后渐渐进到临床前试验、动物试验;然后再到临床试验的Clinical Phase(临床分期),便是Phase I(一期)、Phase II(二期)、Phase III(三期);然后到FDA的认证,到Phase IV(四期)。所以整个的进程环环相扣,十分的谨慎。

因而,东方跟西方之间的研讨各有所长,其实是可以相互的互补。

因而咱们研讨的动机,是期望把东方的中草药的成效跟常识,用西方的科学方法来加以谨慎的验证。

关于东方的中草药,其实它适当有用的一个大的方向,确实是缓慢发炎的疾病为主;而缓慢发炎,关于现代的所谓的文明病,又是特别的严峻而遍及。

因而,假如可以将东方的中草药与西方的科学方法结合在一同,来了解中草药的生化、分子层次的作用机制,来开展新一代的益菌素(Prebiotics)、次世代的益生菌(Probiotics)以及小分子化学药物,就可以有时机来更清楚的解说、验证咱们中草药的作用。

一个十分好的中草药的比方,便是在2015年,屠呦呦教授得到诺贝尔生理医学奖。在屠教授的奉献里边,她 Identify(判定)的青蒿素,关于医治疟疾有十分重要的成效。

一同,不管是关于药用植物、食用植物或许是医用蕈菇类,或许是其他相关的药草类,咱们都期望找到它的活性成分。

知道活性成分了今后,了解它的分子作用机制,进而在疾病的防备跟医治中扮演一些重要人物。

在这个架构之下,在几年前咱们就开端进行了中草药的研讨规划。

咱们把试验室可以处理的中草药,渐渐的划成两条路走。一条便是往水萃的这条路走,别的一条路便是往酒精萃的这个方向走。

咱们知道,水萃获得的大部分内含物,首要便是多糖类;而酒精萃获得的大部分内含物,便是适当多的小分子化学物,是一些环状的化合物,比方苫萜类等等。

运用这两条不相同的路,中草药通过一层一层纯化、别离,然后再做成效的验证。

在这几年来,咱们确实在这些中草药上面找到了适当不错的成分,可以抗发炎体(Inflammasome)的发炎以及Interleukin(白介素)-1β的发生。

一同咱们也看到了,水萃的这些内含物一般一个趋势,便是促进天然杀手(NK)细胞的免疫力;而酒精萃是促进抗发炎,然后损伤NK细胞。

因而,水萃跟酒精萃,就构成了所谓的阴阳不同的方向走。

除此之外,在冬虫夏草咱们也再看到了它的一些水萃的分子,以及它的裂解液,找到它抗发炎的有用的机制。

别的,关于台湾特有的一个医用蕈菇类,所谓的牛樟芝,它的水萃、酒精萃也别离看到抗发炎跟抗癌的作用。

在灵芝方面的水萃,咱们也看到它有十分好的活化免疫力的作用。

在整个的研讨进程里,咱们曾经简直疏忽了一件工作。

便是咱们在吃了这些中草药今后,它们到咱们的肠子里边去。其实这些中草药不是只要碰到咱们的真核细胞、肠壁罢了,那会有一群细菌等着它们,便是所谓的微生物组,在咱们的小肠、大肠等着它们,跟它们相会。

这些微生物组与适当多的缓慢疾病,不管是神经方面的疾病、心脏血管疾病、过敏以及呼吸道相关的疾病都有亲近的相关。

我个人在几年前开端关于肥壮、糖尿病跟代谢症候群开端有研讨爱好。首要是由于这一类的疾病,是中草药刚好可以有十分强有力的时机,介入进来进行防备以及医治的。

在这之前,咱们试验室就针关于现在人类关于肥壮,关于糖尿病跟代谢症候群所了解的各种分子机制,有一个系统的搜索跟了解。

这些机制包括从咱们的脑筋一直到身体的各种脏器器官,在正常的生理情况以及在疾病的生理情况的时分,一些跟糖尿病、肥壮、代谢归纳症候群相关的基因改变。

这有便于咱们之后对中草药的研讨,可以从现已了解的西方科学依据切入进来。

首要,在开发益生元的这一方面。

一些寡果糖也好,或许是一些所谓的膳食纤维,由于不能被咱们人自己的酶所分化,就跑到大肠去。大肠那儿就会有适当多的细菌等着它们,然后把它们分化,由大分子切成小分子,然后发生短碳链脂肪酸。

它就透过肠壁的细胞进入血液循环,进入淋巴循环,到全身遍地去,影响了肝脏,影响了咱们的大脑,影响了咱们的肌肉,也影响了咱们的脂肪安排以及全身各个重要的器官。

一同,咱们也看到了,在牛樟芝的水萃多糖的这个部分,它有适当不错的瘦身作用。

它的瘦身机制还没有彻底理解之前,咱们发现关于肥壮动物,牛樟芝的水萃多糖很显着的添加Akkermansia muciniphila(嗜黏蛋白阿卡曼氏菌)的丰度,这株菌是在瘦身范畴里边走在前面的所谓的二代益生菌。

咱们之前的这个研讨,运用灵芝的菌丝体,研讨它的水萃多糖。

咱们也发现到,咱们处理肥壮动物,灵芝的水萃多糖体,特别是大于300个kDa(千道尔顿)的高分子量多糖体,它的瘦身作用到达最佳。

也便是说,肥壮动物确实可以被灵芝的高分子量多糖瘦身。

咱们用它的粪便来做粪便移植的试验,发现首要的瘦身效应是经由服用灵芝水萃多糖的动物肠道里边的一群菌来完成的。

而里边其间有一个菌是副拟杆菌(Parabacteroides),它在整个研讨系统里边的数目有最显着的上升,就开端招引了咱们的留意。

一同,除了灵芝以外,别的一个十分闻名的医用蕈菇类便是冬虫夏草。

咱们拿到冬虫夏草的菌丝体,相同去做瘦身的试验。

咱们不谋而合的也看到了,冬虫夏草的高于300个kDa(千道尔顿)以上的水萃的多糖类分子,它也到达十分美丽的瘦身作用。而这个瘦身作用也是经由同一株菌,便是格氏副拟杆菌来到达的。

因而到现在,到现在为止,咱们就可以说,灵芝的多糖、牛樟芝的多糖以及冬虫夏草的水萃多糖,它们会瘦身,因而它们十分有时机开展成为新的益生元。

其间灵芝跟冬虫夏草的益生元,它会增值适当多的菌。

其间的一个,咱们挑出来做研讨的,丰度被影响最多的,便是格局副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii),咱们简称叫PG菌。

这株菌独自运用就到达瘦身的作用,因而之后这株菌也或许开展为次世代益生菌。

有根据此,咱们试验室里边的张志荣博士、蔡玉玲博士跟林稚容博士,开端持续根据找到的这个PG菌,运用现已开展的多体学渠道,也便是结合了各种体学以及大数据剖析的Algorism(算法)来剖析。

期望可以关于PG菌为什么可以瘦身这件工作,有进一步的了解。了解了今后,或许可以根据这个成果来开发新的后生元。

然后期望可以在Prebiotics(益生元)、Postbiotics(后生元)跟Probiotics(益生菌)三个一同的结合之下,到达对瘦身机制的了解。

这个图上所秀出来的是,咱们对肥壮老鼠施予PG菌。可以看到,咱们对它的器官,包括它的大肠以及它的脂肪细胞、脂肪安排,咱们去看整个器官的RNA转录体。

可以看到这个图的左边,PG菌的施予很显着的促进整个安排的核糖体RNA转录数意图添加。转录的数目添加是遭到严厉控管的,并且跟肥壮是有亲近的相关。

这个图的右边又进一步的显现,PG菌的施予可以把肥壮动物的先天免疫和后天免疫很显着的往下降,这样或许就可以到达瘦身的作用。

那进一步的研讨,咱们去看,假定它对肠道细胞、关于脂肪安排的细胞有用的话,那这个菌是对一切的细胞都有相同的作用呢?仍是它有没有针对某些在安排里边特别的细胞显现它的功用,然后到达瘦身以及抗代谢症候群的作用?

咱们现在的研讨成果显现,那这株菌的施予关于细胞里边的一些发炎细胞,像是巨噬细胞或许像是B细胞,别的一些像肠道的上皮细胞,都有显着的影响。

那显现,这一个或许的二代益生菌,或许是经由调整肠道的这一些细胞的RNA的转录体而到达瘦身的作用。

由于RNA转录出来了今后,它就会转译发生蛋白质,而蛋白质会参加各种的生化代谢反响。因而,由这一些研讨成果,咱们就可以由RNA推导它或许的生化代谢途径。

一同,别的一个问题也发生了——假定这株菌独自运用可以瘦身,那么它真的是单打独斗吗?仍是它有别的协同作战、并肩作战的其他细菌?

咱们去做它的宏基因体的剖析,研讨的成果就告知咱们说,这株菌施予给肥壮动物后,有别的一株菌的数目也显着的上升。

这株菌便是Akkermansia muciniphila,PG菌这个或许的二代益生菌,或许与AKK菌并肩作战,然后到达瘦身的作用。

最终一个拼图便是,有必要了解是不是某一些代谢物也改变了。因而,咱们就对一切动物的粪便以及它们的血液做代谢体的剖析。

咱们看到的是,PG菌的施予在可以让肥壮动物瘦身以外呢,其间肥壮动物的枸橼酸循环,便是TCA cycle里边的几个重要代谢物,以及细菌所代谢出来的几个二级胆盐显着的遭到影响。

这个TCA cycle,这些代谢物跟次级胆盐都现已跟代谢调控以及跟抗发炎有亲近的相相关。

因而,咱们渐渐的拼图,一个个拼,拼出来或许就可以了解咱们中草药或许经由什么姿态的机制而到达瘦身的作用。

在这株细菌被别离出来了今后,咱们进行了它的各种生理跟基因的剖析。它的电子显微镜的照片在左上角,它大约有将近7个Mega(兆)的基因。

进一步的生物资讯剖析告知咱们,这株细菌的基因体中,大概有20%的基因是跟糖类的组成、跟糖类的分化有关。

也便是说,这株菌很喜爱吃糖,也喜爱做糖。吃什么糖呢?或许优先选择的便是冬虫夏草跟灵芝的大于300kDa(千道尔顿)的多糖体。它吃这些多糖体,然后发生一些荚膜的糖类出来。

最终,咱们期望拼出什么姿态的一个图出来,来解说咱们的中草药整个瘦身的机制呢?

或许咱们可以幻想,动物或许是人吃了中草药今后,它们进到咱们的肚子,这些中草药或许成为一个影响物,也或许作为养分影响咱们肠道里的菌。

这边图上面左边所显现出来的是正常人的肠道里边的微生物组的组合,右边是二型糖尿患者的组合。

里边许多圈圈,每一个圈圈代表一个菌的菌种,大大小小表明它的丰度。许多线条是表明它们正常跟疾病之间的正相关或许是负相关。

咱们由这姿态的一个宏基因组的结构,可以推出上面这个图。再经由RNA转录体、单细胞转录体剖析的成果,推出或许的生化代谢图;而再运用代谢体来承认是不是走这个生化代谢。

下面这个图呢,咱们可以看到分两部分。赤色的部分是指在肥壮的人群里边,那这儿边的微生物组的细菌代谢某些氨基酸,发生一些欠好的代谢物,比方说硫化氢,促进发炎。

而益生菌或许代谢Prebiotics(益生元),然后发生了短碳链脂肪酸或是其他的代谢物,像TCA cycle的代谢物或是像次级胆盐等等,然后来进行代谢调控以及抗发炎的这个意图。

一同,为了验证咱们中草药的机制,咱们现在也正在跟中医药的医院协作。

咱们开端拿到在临床医治患者现已获得适当好效果的丹方,然后经由萃取——SOP(规范作业程序)的萃取,然后来喂养老鼠。

开端看到的,这边绿色的是老鼠喂予高油脂的食物,蓝色跟黄色的是老鼠喂予不同浓度的丹方的萃取汤汁。最起码,咱们开端看到了这个中草药的丹方对老鼠是有用的。

一同咱们测它的血糖,中心绿色的部分是胖老鼠的血糖,右边黄色、蓝色的部分是处理中草药的丹方今后,它的血糖降下来这个情况。

咱们会持续以中草药开端,然后去测验区分里边的或许益生菌,或许是一株菌,也或许是一群菌;一同区分中下游或许的代谢体,这些代谢体或许是一个组合,也或许是几种不相同类别的组合。

然后期望在咱们获得整个研讨成果今后,从中草药的丹方开端,咱们运用现在现已树立的十分好的多体学的渠道,运用所得到的大数据,然后除了帮咱们验证中草药的成效之外,一同也验证它的机制。

一同,了解它的机制今后,咱们期望可以由此开宣布益生元,开宣布次世代的益生菌,以及根据这些研讨开宣布新的后生元组合,来做缓慢疾病的防备以及医治。

那我今日很快的跟咱们介绍到这边,谢谢咱们!

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