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诺奖得主的故事差一点放弃科研的他发现了抑癌基因的关键

2019-10-08

▎药明康德/报导

昨日,丹娜·法伯癌症研讨所(Dana Farber Cancer Institute)的威廉·凯林(William Kaelin)教授、牛津大学(Oxford University)的彼得·拉特克利夫(Peter Ratcliffe)教授以及约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的格雷格·塞门扎(Gregg Semenza)教授取得了2019诺贝尔生理学或医学奖,以赞誉他们在揭晓氧气感知信号通路上的奉献。

William G. Kaelin教授(左)、Peter J. Ratcliffe教授(中)、以及Gregg L. Semenza教授(右)(图片来历:参考资料[1])

不知威廉在传闻获奖音讯时,心中是怎样的感触。要知道,几十年前,他曾一度走在抛弃科研的边际。

这个故事还要从他的大学生计说起。虽然以学霸级的表现在杜克大学取得数学与化学的学位,威廉对实验室的作业却没有太多好感。“实验室给我的感觉很糟糕,”威廉说:“所以其时我认为做医师才是正确的挑选。”

在约翰霍普金斯医院阅历了时间短的实习后,威廉来到了丹娜·法伯癌症研讨所,开端承受临床肿瘤学的练习。但是为了到达结业要求,威廉不得不进行两年的基础研讨。就这样,他一差二错地回到了实验室。

假如你认为威廉就此爱上了科研作业,那可就大错特错了。事实上,这次实验室之旅可谓“灾祸”。在威廉开端作业后不到4个月,实验室就关门大吉。“我的人生中充满了这样那样的痕迹,告诉我实验室的科研日子不适合我”,威廉在过后回忆说。

大卫·利文斯顿教授在威廉的科研路途上起到了决定性的效果(图片来历:丹娜·法伯癌症研讨所)

在怅惘与窘境中,大卫·利文斯顿(David Livingston)教授向威廉伸出了援手,将他归入实验室。利文斯顿教授是视网膜母细胞瘤研讨的前驱之一,在说明这种癌症的机理上极有造就。在利文斯顿教授的实验室中,威廉别离出了E2F蛋白,并发现它可以结合DNA,促进细胞增殖。在一般的情况下,E2F会被抑癌蛋白RB按捺,然后避免细胞过度割裂。但是当RB蛋白呈现骤变时,细胞就会不受操控地割裂,导致视网膜母细胞瘤的诞生。

这段意外的阅历彻底改变了威廉的职业规划。在能一起触摸癌症患者和一线癌症研讨的情况下,威廉认识到“对这些患者来说,终究的期望仍是来自对癌症分子机制的精准了解,以及由这些常识转化成的有用疗法。

在1992年,威廉开设了归于自己的实验室。在寻觅潜在的科研项目中,他了解到了一种叫做希佩尔-林道综合征(von Hippel-Lindau disease)的遗传疾病。这种疾病的患者会在肾脏,肾上腺、胰腺以及中枢神经系统等方位生出肿瘤。威廉注意到,这些肿瘤都成长在血管丰厚的部位,并且它们会排泄促红细胞生成素,影响红细胞的发生。这些特色都标明,氧气可能在它们的成长中起到了关键效果。

VHL蛋白结构(图片来历:Emw [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)])

后续的研讨结果也证明了这一点。其时,人们现已找到了和希佩尔-林道综合征相关的基因VHL。威廉的研讨团队则发现在氧气足够时,VHL蛋白会符号一种叫做HIF的缺氧诱导因子,让它降解;而在氧气缺乏的情况下,VHL就失去了符号HIF的才能,因而HIF能持续留在细胞内起效果,并促进血管和红细胞的生成。

但是,这些细胞是怎样知道周围氧气是否丰厚呢?

通过多年的探究,威廉与团队给出了答案:本来在氧气足够的情况下,细胞内羟化酶的功率会有所增加,使HIF蛋白取得一个羟基。而VHL可以辨认这个羟基,并发动后续的调理功用。这项突破性的发现是人类初次意识到羟基化关于细胞信号通路有着至关重要的效果,它也因而刊登在了2001年的《科学》杂志上。

更重要的是,威廉的这个发现具有普适性。在多种疾病中,他的团队都发现了氧气在肿瘤构成过程中起到的效果。比如肾癌患者的VHL基因往往会呈现骤变,导致人体内发生过量的VEGF(血管内皮成长因子),而这又会促进血管和红细胞的生成。根据这一原理,新药研制人员针对VEGF这一靶点开端研制新药。现在,FDA现已同意了多种用于医治肾癌的VEGF按捺剂。

根据这项成果,威廉与别的两名独立发现同一信号通路机理的科学家一道共享了本年的诺贝尔生理学或医学奖。但是关于威廉来说,这个奖项来得有些孤单——在以往,每逢威廉收成荣誉,他的夫人卡罗琳都会陪同在旁,和他一起共享高兴。但是4年前,身为乳腺癌医师的卡罗琳,却因为乳腺癌离开了这个国际。研讨了一辈子癌症的威廉对此力不从心。

“她看到了自己的女儿从耶鲁大学结业,见证了自己的儿子被耶鲁大学选取,也一起庆祝了咱们的25周年结婚纪念日,”威廉说道:“当意识到生命的宝贵,它就变得丰厚起来。”

爱妻的离去让威廉切身体会到癌症患者家族的苦楚,也让他越发理解基础研讨的重要性。在作业之余,威廉也积极参与着促进癌症研讨的作业——卡罗琳生前曾多次参与泛麻省公益自行车赛(Pan-Mass Challenge),以协助丹娜·法伯癌症研讨所征集经费。而威廉在妻子逝世之后,代表她完成了这一应战。

现在,只需能做出谋福别人的新发现,威廉就会感触到美好。至于荣誉,反倒成了身外之物。“只需你仔细做科研,并一向问出好的问题,就不必太忧虑获奖的工作”,威廉说道。

参考资料:

[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019, Retrieved October 7, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/

[2] Oxygen sensing – an essential process for survival. Retrieved October 7, 2019, fromhttp://www.laskerfoundation.org/awards/show/oxygen-sensing-essential-process-survival/