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2019首个诺贝尔奖解密细胞如何感知氧气肾癌治疗或先受益

2019-10-08

导读:本年的诺贝尔奖取得者的开创性发现提醒了生命中最重要的习惯进程之一的机制。他们的发现为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了路途。

来 源丨21世纪经济报导(ID:jjbd21)

记 者丨卢杉

编 辑丨包芳鸣

北京时间10月7日下午5点30分,2019年诺贝尔生理学或医学奖发布。三位获奖者分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研讨所的威廉·凯林(William G. Kaelin, Jr.),牛津大学和弗朗西斯·克里克研讨所的彼得·J·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·L·塞门扎(Gregg L. Semenza)。

从1901年到2018年,共颁发了109项诺贝尔生理学或医学奖,共有216人被颁发该奖项,有12位是女人,包含2015年获奖的屠呦呦。

本年,诺贝尔奖官方称三位科学家的获奖理由是——发现了细胞怎么感知并习惯不断改变的氧气供给:他们发现了分子机制,能够调理基因的活性以应对不同水平的氧气。

动物需求氧气才能将食物转化为有用的能量。氧气的根本重要性已被人们所了解,但长时间以来人们一向不清楚细胞怎么习惯氧气水平的改变。

本年的诺贝尔奖取得者的开创性发现提醒了生命中最重要的习惯进程之一的机制。他们为咱们了解氧水平怎么影响细胞代谢和生理功用奠定了根底。他们的发现也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了路途。

何为“氧气通路”?

氧气约占地球大气的五分之一。氧气对动物生命至关重要:简直一切动物细胞中的线粒体都会使用氧气,将食物转化为有用的能量。奥托·沃伯格(Otto Warburg)是1931年诺贝尔生理学或医学奖的取得者,他提醒了这种转化是一种酶促进程。

在进化进程中,开展出了为保证安排和细胞有满足的氧气供给的机制。颈动脉体与颈两边的大血管相邻,它含有特别的细胞来感知血液中的氧含量。1938年,诺贝尔生理学或医学奖颁发Corneille Heymans,以赞誉其发现经过颈动脉体的血氧感应是怎么经过与大脑直接交流来操控呼吸频率的。

除了颈动脉体控快速习惯低氧水平(缺氧)外,还有其他根本的生理习惯。缺氧的一个要害生理反响是促红细胞生成素(EPO)水平的升高,促红细胞生成素会添加红细胞的生成。激素操控红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知,但这一进程自身是怎么被氧气操控的仍是一个谜。

Gregg Semenza研讨了EPO基因,以及它是怎么被不同的氧气水平调控的。经过基因修饰的小鼠,发现坐落EPO基因旁的特定DNA片段介导了对缺氧的反响。Peter Ratcliffe也研讨了EPO基因的氧气依靠调理。两个研讨小组都发现,简直一切安排中都存在氧感应机制,而不仅仅是在一般发生EPO的肾脏细胞中。这些重要的发现标明该机制是遍及的,并在许多不同的细胞类型的功用。

塞门扎期望找出介导这种反响的细胞成分。在培育的肝细胞中,他发现了一种蛋白质复合物,它以一种依靠氧的方法与DNA片段结合。他称这种复合物为缺氧诱导因子(HIF)。1995年,Semenza开端了对HIF复合物的广泛研讨,并宣布了一些重要的发现,包含编码HIF的基因的判定。低氧诱导因子被发现包含两种不同的DNA结合蛋白质,即所谓的转录因子,现在叫HIF-1α和ARNT。

科普作家、北京大学药学院客座教授李治中对21世纪经济报导记者解说:

“氧气感知通路,其实说的便是咱们人体的每个细胞,能够感知它日子的环境中有多少氧气。细胞感知氧气浓度对各种正常的生理活动,比方胚胎发育、锻炼身体都有十分亲近的联系。假如没有这个氧气感知通路,细胞就不能对许多行为,包含外界和内部的环境有清晰的感知,然后做出调整,它对咱们的日子十分的重要。”

比方在一些癌细胞或许在胚胎发育进程中,这些细胞由于成长比较敏捷,会呈现缺氧状况,然后激活感知信号通路:

“通路就会做出调整办法,包含让细胞排泄一些因子来促进新血管的生成,取得氧气;别的也会促进细胞能够坚持活下来。假如没有这个信号通路,一旦缺氧,细胞就有或许逝世,或许进入一种完全不成长的不健康的状况。不管是正常生理仍是疾病,这种信号通路关于细胞是十分重要的。”

抗癌通路?

当氧气水平很高时,细胞中简直不含HIF-1α。可是,当氧含量低时,HIF-1α的量添加,因而它能够结兼并调理EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因。几个研讨小组标明,一般敏捷降解的HIF-1α在缺氧条件下能够避免降解。

在正常的氧气水平下,一种被称为蛋白酶体的细胞机器降解了HIF-1α。在这种条件下,一种小肽泛素,被添加到HIF-1α蛋白。泛素用作在蛋白酶体中降解的蛋白质的标签。泛素怎么以氧依靠性方法结合HIF-1α仍然是一个要害问题。

答案来自一个意想不到的方向。大约在Semenza和Ratcliffe探究EPO基因的调控的一起,癌症研讨员William Kaelin,Jr.正在研讨一种遗传综合征,即von Hippel-Lindau病(VHL病)。这种遗传疾病会导致遗传性VHL骤变的家庭罹患某些癌症的危险急剧添加。

Kaelin标明,VHL基因编码一种可防备癌症发生的蛋白质。还显现缺少功用性VHL基因的癌细胞会反常高水平表达低氧调理基因。可是当VHL基因从头引进癌细胞后,康复了正常水平。这是一个重要的头绪,标明VHL以某种方法参加了对缺氧反响的操控。Ratcliffe和他的研讨小组做出了一个要害发现:证明VHL能够与HIF-1α物理相互作用,并且是正常氧水平下降解所必需的。

关于氧气感知通路有许多有意思的研讨,比方运动员在高海拔低氧的情况下练习,会必定程度上激活该信号通路,让身体发生必定的习惯性,进步各方面关于氧气的反响。这个通路一般情况下是应激性的、短期的通路。

李治中表明:

“从长时间习惯来看,比方西藏人在这条信号通路上呈现了一个基因骤变,让他们在低氧环境下日子比较平原的人日子得更好。”

谈及药物方面的使用,李治中表明:

“现在有好几个大的药厂、小的生物技术公司都在开发针对这个通路的药物,走在最前面的是针对肾癌开发了这个通路的药物。它的难点在于找到什么样的癌细胞或许什么样的疾病,关于这个信号通路特别灵敏,一旦用相关药物干涉就能发生作用。现在看来,肾癌医治或许是最早被使用的范畴。”

21君

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本期修改 黎雨桐

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